Traitement
opiacé au long cours :
influence sur la douleur péri opératoire.
Danièle LEFEBVRE, Centre Oscar Lambret, Lille
1) Rappel de l'anatomie et de la physiologie de la douleur
2) Indications des traitements opiacés au long cours
3) Différentes molécules opiacées utilisées
4) Impact du traitement opiacé au long cours sur la prise en charge de la
douleur post-opératoire avec :
a) Prise en charge du traitement opiacé préopératoire
b) Tolérance aux opiacés
· Tolérance aiguë
· Tolérance chronique
c) Rôle des opiacés sur la physiopathologie de la douleur postopératoire
d) Analgésie per-opératoire
e) Prise en charge médicamenteuse de la douleur post-opératoire
Les traitements opiacés au long cours sont le plus souvent indiqués dans le traitement des douleurs chroniques liées au cancer, plus rarement dans le traitement des douleurs chroniques rebelles non cancéreuses.
Dans le contexte d'une intervention chirurgicale, le traitement opiacé devra être adapté de façon à ce qu'il n'y ait aucun creux thérapeutique préopératoire et que le phénomène de tolérance aigu voire chronique des opiacés soit connu et reconnu. Ceci afin de le prévenir ou de réduire les conséquences tant per-opératoires que post-opératoires.
La prise en charge de la douleur post-opératoire dans ce contexte
particulier doit tout d'abord faire l'objet d'un choix judicieux de
l'anesthésie et de l'analgésie per et post-opératoire.
Les indications de l'utilisation des opiacés forts sont essentiellement représentées par la douleur cancéreuse par excès de nociception.
La douleur par excès nociception est une douleur provoquée par un excès des stimulations nociceptives, dépassant la capacité des contrôles inhibiteurs physiologiques spinaux et supraspinaux de la douleur. Ces douleurs s'opposent aux douleurs neuropathiques où les voies et systèmes de contrôle de la douleur sont altérés (lésions du système nerveux central et/ou périphériques). Ces douleurs nociceptives sont les plus fréquentes (80 %) chez le patient cancéreux et elles sont toujours sensibles aux opiacés forts. Les opiacés principalements utilisés en pratique courante sont la morphine, le fentanyl, l'hydromorphone et l'oxycodone. Ces sont tous des agonistes complets des récepteurs des opioïdes. La pharmacocinétique de ces molécules est à bien connaître pour adapter la thérapeutique pendant la période préopératoire.
La gestion préopératoire du traitement opiacé a deux objectifs. D'une part celui de soulager le patient jusqu'à l'intervention sans qu'il ait de creux d'antalgie et d'autre part celui de faire coïncider au mieux la fin de l'effet antalgique de ce traitement avec la période anesthésique de façon à générer le moins d'interférences possible. La conduite à tenir sera donc fonction :
· Du type de chirurgie effectuée
· De la cause de la douleur
· Du type de la douleur
· Des molécules utilisées
Type de chirurgie utilisée
q Chirurgie d'exérèse de la tumeur avec :
· Cystectomie
· Gastrectomie
· Tumeur des V.A.D.S. (plancher de bouche …)
· Amputation abdominopérinéale, pelvectomie
· Dérivation(s) urinaire/digestive
· Consolidation osseuse :Ø ostéolyse vertébrale
Ø fracture pathologique d'os longq Chirurgie sans rapport avec le cancer
Causes de la douleur :
q La tumeur elle-même (70 - 85 % des cas)
· par envahissement d'organes (os, viscères, tissus mous)
· par compression ou envahissement de nerfs ou de vaisseaux
q Les traitements dus au cancer (17 à 20 % des cas)
· douleur post-chirurgicale
· douleur post radique
· douleur post chimiothérapique
q Causes intercurrentes sans lien avec le cancer (10 % des cas)
Si la douleur existe sous forme de fond douloureux permanent, une prise d'opiacés à libération prolongée 12 heures avant l'intervention est indiquée.
Lorsqu'il existe des douleurs incidentes traitées habituellement par la morphine à libération immédiate, l'indication de traitement de ces douleurs par la morphine sous forme PCA est indiquée. Si les douleurs sont intercurrentes et/ou s'il s'agit de douleurs paroxystiques traitées habituellement par du citrate de fentanyl transmuqueux (Actiq) ce traitement pourra être continué.
Dans le cas où le patient est traité par un opiacé dont la durée d'action est de 12 heures (morphine LP, Hydromorphone; Oxycontin) la dernière prescription se fera 12 heures avant l'intervention.
Si le patient est traité habituellement par un patch de Fentanyl, dans ce cas trois situations sont à envisager :
q En situation d'urgence : il est conseillé de laisser le patch et de reconsidérer ce traitement en fonction de la modification de la situation douloureuse en post-opératoire. En cas d'arrêt du traitement opioïde il faudra le réaliser progressivement afin d'éviter le syndrome de sevrage.
q Le patient doit subir une intervention chirurgicale de courte durée et programmée. Il est conseillé dans la mesure où le geste ne va pas modifier le vécu douloureux de laisser le patch en place. Dans les suites opératoires, la fonction respiratoire, l'échelle de sédation et l'intensité douloureuse feront l'objet d'une surveillance soutenue.
q Le patient doit subir une intervention chirurgicale de longue durée et programmée. La conduite à tenir peut être discutée.
Le patch est enlevé en préopératoire et un relais par la morphine est institué :
Deux choix sont possibles :
1. Dans le premier cas, le relais est effectué par la morphine orale à libération prolongée (LP). La prise sera donnée 12 heures après le retrait du patch et sera égale à la moitié de la dose équivalente en morphine orale des 24 heures.
2. Dans le 2ème cas le relais est effectué par la morphine IV, l'administration sera le tiers de l'équivalent en morphine orale des 24 heures et le relais débutera 15 à 17 heures après l'ablation du patch.
Pendant la période de relais une surveillance clinique minutieuse sera assurée. Chez les patients à risque : âgé, de faible poids, insuffisant respiratoire, insuffisant hépatique, fébrile, il faudra diminuer la dose de relais et se guider sur la clinique.
Le patch est laissé en place.
Dans ce cas il faudra tenir compte des doses délivrées par le ou les patchs (25 µg/h, 50 µg/h, 75 µg/h, 100 µg/h) et adapter individuellement les doses nécessaires de morphine en per-opératoire en fonction de l'intensité douloureuse de l'opération. Cependant les modifications hémodynamiques et les troubles circulatoires locaux, les modifications du statut douloureux en post-opératoire en rapport avec un geste chirurgical curatif, les possibilités de dépression respiratoire incitent à l'ablation du patch en préopératoire.
L'addiction est un état chronique neurobiologique dont le développement et les manifestations peuvent être influencés par les facteurs génétiques, psychosociaux et environnementaux et caractérisée par un ou plusieurs des comportements suivants :
· Altération du contrôle sur l'utilisation des substances
· Utilisation compulsive
· Poursuite de la consommation en dépit d'inconvénients et ardent désir
· Dépendance physique
· Etat d'adaptation à une classe de substance caractérisée par un syndrome
de sevrage spécifique susceptible d'être déclenché par l'arrêt brutal, la
réduction rapide des doses, la diminution de la concentration plasmatique et/ou
l'administration d'un antagoniste.
Tolérance : état d'adaptation dans lequel l'exposition à une substance induit des modifications dans le résultat et la diminution d'un ou plusieurs des effets de la substance au cours du temps. Il peut affecter aussi bien les effets antalgiques que les effets secondaires.
Tolérance aiguë : c'est le phénomène responsable de la moindre sensibilité d'un organisme à l'effet d'un médicament après son administration préalable : la tolérance aiguë se démasque après l'administration de quelques doses voire d'une seule.
La tolérance chronique se définit par la nécessité d'augmenter les doses morphiniques pour obtenir le même effet antalgique : on peut donc y être confronté lors d'un traitement morphinique au long cours mais en aucun cas ceci ne peut être confondu ou assimilé à la dépendance psychique.
Lyness et collaborateurs ont montré chez l'animal que l'existence d'une douleur réduit ces phénomènes de tolérance. Lors d'une administration chronique de morphiniques la tolérance se développe vis à vis d'un certain nombre des effets pharmacologiques (effets respiratoires, effets sur l'humeur, effets émétisants, sédatifs) mais peu vis à vis d'autres comme la constipation. Par ailleurs il existe de nombreux arguments pour penser qu'il ne s'agit pas là d'une fatalité et de nombreux malades restent avec des doses équivalentes de morphiniques pendant de longues périodes (Brescia et collaborateurs).
Chez un cancéreux traité de façon chronique par des morphiniques on peut soupçonner l'apparition d'une tolérance devant une diminution de la durée de l'effet analgésique pour les doses initialement utilisées. Cependant dans le cas de la douleur cancéreuse il est souvent plus vraisemblable que l'augmentation des doses soit due à une progression de la maladie et / ou à une majoration des détresses psychologiques et le phénomène de tolérance n'est qu'une des explications de l'augmentation des doses.
L'hypothèse actuellement retenue est que les substances opiacées seraient toujours capables chez le sujet tolérant de recruter les systèmes inhibiteurs de la nociception mais le développement de la tolérance résulterait de l'activation progressive de systèmes d'opposition (ou système pronociceptif) par les analgésiques opiacés eux-mêmes .Cette activité tendrait à masquer ainsi leurs propres effets et pourraient conduire à des hypersensibilités à la douleur de manière durable (hyperalgésie, allodynie, douleur spontanée …). (Simonnet et collaborateurs). Pour Simmonet l'état analgésique est un subtil équilibre entre système antinociceptif et pronociceptif. La notion d'hyperalgésie (augmentation de la réponse à un stimulus douloureux) implique la notion de système pronociceptif. La tolérance "c'est à dire un certain degré de résistance" aux effets analgésiques des substances opiacées ne peut pas ne pas prendre en compte le niveau de mise en jeu des systèmes pronociceptifs. Ces systèmes restent mal connus actuellement. Il existe deux grands types de systèmes pronociceptifs :
q les systèmes anti-analgésiques : comprennent les neuropeptides dits anti-opioïdes
comme la cholecystokinine (CCK A essentiellement), le neuropeptide FF et la
nociceptine.
q les systèmes hyper-algésiques ou pronociceptifs proprement dit.
· au niveau périphérique des substances comme l'histamine, la bradykinine
et différents métabolites liés à l'activité cyclo-oxygénase.
· les systèmes centraux impliquent surtout les acides aminés excitateurs via
les récepteurs NMDA.
q Il existe vraisemblablement un rôle important des cytokines sécrétées par les cellules gliales du système nerveux central en particulier au niveau médullaire et par les cellules du système immunitaire au niveau périphérique.
A partir de ses études expérimentales, Simmonet relève que les substances opiacées seraient capables d'activer des systèmes inhibiteurs de la nociception (analgésie) mais aussi via des récepteurs NMDA des systèmes facilitateurs de la nociception (hyperalgésie, allodynie).
Cela indique que dès la première administration de substances opiacées
l'effet analgésique observé serait en réalité la résultante des effets de
la mise en jeu simultanée de ces deux systèmes. L'activation des systèmes
pro-nociceptifs pourrait se traduire par un masquage partiel ou total
(tolérance) de l'analgésie. La tolérance devrait donc être associée à une
hyperalgésie. Le développement de cette hypersensibilité pourrait être de
longue durée en raison de l'activation d'une boucle de mémoire.
On conçoit l'intérêt pharmacologique à s'opposer d'emblée à la mise en jeu
d'une boucle facilitatrice capable de sensibiliser rapidement les systèmes
pro-nociceptifs et par-là limiter l'efficacité des analgésiques opiacés.
L'hyperalgie est secondaire à la libération des neuromédiateurs de la première synapse.
L'activation des fibres afférente nociceptives Ad et C conduit à l' excitation des neurones spinaux de la corne postérieure de la moelle et à la libération des neurotransmetteurs dans cette première synapse (une vingtaine dont l'ATP, des Acides Aminés Excitateurs : Glutamate, Aspartate, des peptides : substances P, CGRP, sérotonine, VIP…) puis par l'intermédiaire des récepteurs post-synaptiques le glutamate augmente la fréquence des décharges de neurones post-synaptiques.
Les récepteurs NMDA semblent jouer un rôle primordial dans la genèse des états d'hyperexcitabilité. La participation de mécanismes spinaux de l'hyperalgie de la douleur post-opératoire notamment devient mieux connue.
Les sensations douloureuses à type d'allodynie et d'hyperalgie seraient en relation avec un état d'hyperexcitabilité des neurones nociceptifs de la corne dorsale : rôle des récepteurs NMDA
Les morphiniques vont majorer ces phénomènes d'hyper sensibilisation centrale par une implication préférentielle des récepteurs NMDA. Ainsi l'activation des systèmes facilitateurs de la nociception par des substances opioïdes induit une hyperalgésie immédiate et réduit leur efficacité analgésique (Surtout pour les opiacés à action courte comme le remifentanyl).
La tolérance aiguë est d'installation rapide , dès la première administration, et de longue durée. Les études cliniques réalisées par Guignart en 2000 et Stubhaug en 1997 montrent que le niveau de douleur post-opératoire ainsi que la consommation de morphine sont augmentés à la suite de l'augmentation de fentanyl ou de remifentanyl en per-opératoire. Guignart a montré que ces phénomènes étaient d'autant plus importants que la dose de remifentanyl administrée en per-opératoire était élevée. Ceci est à rapprocher des difficultés à traiter certaines douleurs post-opératoires par les analgésiques opiacés en partie en raison de processus d'hyperalgésie et de tolérance aiguë aux effets analgésiques des substances opiacées. Ces données plaident pour une meilleure utilisation de ces molécules opiacées associées à des médicaments qui pourraient être dépourvus d'effets analgésiques mais capables de s'opposer au processus de sensibilisation.
Le niveau de douleur augmente en raison :
a) D'une augmentation des stimuli nociceptifs liés à l'évolution tumorale
b) D'une augmentation durable de la sensibilité à la douleur induite par le
traitement opiacé lui-même qui pourrait donc apparaître même en l'absence de
tout changement de l'intensité des messages nociceptifs.
En pratique, l'administration répétée d'une substance opiacée pourrait induire une diminution progressive du seuil nociceptif. Les processus de sensibilisation à la douleur induits par l'administration d'analgésiques morphiniques pourraient avoir en partie des substrats communs avec ceux induits par les influx nociceptifs NMDA qu'ils ne feraient qu'amplifier réalisant un véritable processus de chronisation.
Doberti et collaborateurs en 2001 relèvent chez des patients maintenus sous méthadone une réponse hyperalgésique à une douleur expérimentale. Il conclut que ces patients peuvent être tolérants à l'effet antinociceptif d'autres opioïdes et qu'ainsi des doses conventionnelles d'opioïdes administrés pour le traitement de la douleur aiguë (post-opératoire ou douleur due à un traumatisme) sont moins efficaces.
Les conséquences cliniques de cette hyperalgie morphinique dont l'intensité et la durée sont dose dépendants sont à considérer pendant la période peropératoire.
Cette hyperalgie peut s'observer avec tous les morphiniques mais est d'autant plus facile à mettre en évidence que le morphinique a une durée d'action courte.
Chez ces patients l'anesthésie générale sera menée avec une composante anesthésique prépondérante permettant une perte de conscience et un effet antinociceptif.
En cas d'utilisation de remifentanyl, celui-ci ne sera employé qu'avec des doses modérées équivalentes à celles qu'on utilise avec les morphiniques plus anciens (fentanyl, sufentanyl, alfentanyl).
Par ailleurs, de façon à réduire les doses morphiniques per-opératoires il faut administrer du protoxyde d'azote au cours des anesthésies et à la suite de certaines chirurgies douloureuses pratiquer l'analgésie locorégionale.
L'association ketamine / morphine paraît particulièrement intéressante. De nombreuses études ont démontré l'interaction antagoniste NMDA - morphinique synergique expérimentalement. En clinique, Chauvin a montré qu'une dose de 0,15 mg/kg de ketamine administrée en per-opératoire dans une chirurgie pour ligamentoplastie s'accompagnait d'une réduction de 50 % de la consommation de morphine en PCA durant les premières 24 heures en comparaison d'un groupe contrôle.
Prise en charge thérapeutique de la douleur postopératoire.
Chez ces patients l'analgésie multimodale sera de rigueur associée aussi souvent que possible en cas de chirurgie douloureuse à l'analgésie locorégionale.
Analgésie multimodale : réalisée à l'aide médicaments aux mécanismes d'action complémentaires
a) Propacétamol
§ Perfalgan (1 g IV) x 4/J
§ Interaction additive avec la morphine ou les AINS
b) Les anti-inflammatoires non stéroïdiens
§ Ils seront utilisées à chaque fois qu'il n'existe pas de contre-indications
§ L'interaction est synergique et crée une épargne morphinique
c) Analgésique de classe II de l'OMS
§ Tramadol 100 mg IV 4 fois par jour
§ Nefopam 20 mg IV 6 fois par jour
d) Association Kétamine - Morphine
§ Interaction antagoniste NMDA-morphine
Stubhaug et collaborateurs ont fait perfuser de la Kétamine pendant 72 heures à raison de 2 µg/kg/mn pendant 24 heures puis 1 µg/kg/mn pendant 48 heures. Ils ont noté une diminution de la zone d'hyperalgie autour de la cicatrice et l'effet s'est prolongé pendant 7 jours.
e) Morphine
q La titration de la morphine doit être réalisée en salle de soins post-interventionnelle à raison de bolus de 3 mg toutes les 5 mn. Lorsque le sujet est suffisamment conscient et coopérant une perfusion sur le mode PCA sera installée. Classiquement le mode PCA dans la douleur post-opératoire ne comporte pas de débit de base mais uniquement des bolus.
Ø En ce qui concerne le patient dont l'acte chirurgical n'a pas modifié les causes de la douleur et lorsque les doses d'opioïdes pré-opératoires étaient importantes, un débit de base en mg/h sera institué. Le bolus aura une valeur qui sera ou bien égale au débit horaire avec un intervalle entre 10 à 20 mn, ou bien une valeur égale à 10 % de la dose des 24 heures avec un intervalle de 20 à 30 mn. Ces patients feront l'objet d'une surveillance très minutieuse pour juger du soulagement des douleurs mais également du risque de surdosage
Ø En cas de résection de la tumeur pourvoyeuse des douleurs, une PCA sera prescrite sans débit de base avec des bolus réglés à des durées intervallaires de 7 mn. Ici également, l'évaluation sera très scrupuleuse par les échelles EVA ou autres échelles d'appréciation de la douleur. Chez ces patients le risque est celui du sous-dosage.
En ce qui concerne les analgésies périmédullaires, un catheter péridural
sera posé avant l'acte chirurgical. L'association anesthésiques locaux +
morphiniques est une association synergique.
La prise en charge de la douleur post-opératoire chez les patients traités au long cours par les opiacés pose un double problème.
· De façon empirique et logique le traitement pré-opératoire par les opiacés sera adapté de façon à faire coïncider la fin d'action de ce traitement avec le début de l'anesthésie. Ce moyen diminuera le risque de surdosage post-opératoire tout en soulageant correctement le patient.
· La douleur post-opératoire sera considérée au sein d'un contexte de douleurs chroniques avec le souci d'être confronté à un état de tolérance aiguë voire chronique aux opiacés.
Le traitement par l'utilisation de l'analgésie multimodale est dans ce cas indiqué. La technique d'analgésie par la morphine PCA fera l'objet d'une surveillance accrue, le risque étant un sous ou un surdosage suivant le mode de programmation.
· Enfin, un traitement opiacé pré-opératoire de longue durée ne sera jamais arrêté brutalement en post-opératoire immédiat pour ne pas induire un syndrome de sevrage.