La kétamine : applications cliniques

Auteur : M. CHAUVIN

Département d’Anesthésie Réanimation
Hôpital Ambroise PARE
9 avenue Charles de GAULLE
92104 BOULOGNE BILLANCOURT

 

La kétamine est un vieil agent anesthésique général dont les effets résiduels psychodysleptiques ont limité les indications pour l’anesthésie à certaines circonstances cliniques bien précises. Néanmoins, ses propriétés analgésiques obtenues à des doses dix fois plus faibles que les doses anesthésiques et expliquées par l’inhibition des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) au niveau du système nerveux central ont réactualisé récemment l’intérêt clinique de cette substance et ouvert la voie au développement d'une nouvelle classe de médicaments analgésiques (1).

Kétamine : molécule antihyperalgésique et non véritablement analgésique

Quelques études cliniques, certaines déjà anciennes, ont évalué l’intérêt de la kétamine comme produit analgésique. Les premières études utilisaient des douleurs expérimentales ou cliniques de type excès de nociception.

Ainsi Clements et Nimmo (2) ont mis en évidence une action antinociceptive de 2 doses de kétamine par voie IV (0,125 et 0,250 mg/kg) chez des volontaires. L’action antinociceptive apparaissait rapidement dès 5 min mais était très courte, elle avait disparu dès la 10ème min. Ils avaient parallèlement effectué une étude pharmacocinétique et avait évalué à 100 ng/ml le seuil minimal analgésique, la concentration minimale anesthésique étant comprise entre 600 et 1000 ng/ml. Sur des douleurs postopératoires d’extraction dentaire, d’autres auteurs (3) avaient obtenu un effet analgésique intense et rapide avec une dose de 0,3 mg/kg de kétamine IV mais ici encore de courte durée (40 à 50 min au maximum). Les effets indésirables pour cette dose avaient été des vertiges et des troubles visuels avec une sensation de flottement ou de troubles de la perception sans hallucinations. Les patients étaient, néanmoins, tous orientés, coopérants et capables d’utiliser l’EVA. La naloxone n’avait pas permis d’antagoniser l’action de la kétamine. Des résultats identiques ont été retrouvés dans une étude plus récente pour le même type de chirurgie avec une dose de 0,8 mg/kg de kétamine racémique (4) par voie IM. L’efficacité analgésique avait été marquée mais ne dépassait pas 80 min. Certains l’ont administrée par voie péridurale. Pour cette voie d’administration, les études rapportent des résultats contradictoires. Dans certains travaux, la kétamine a provoqué une analgésie de 30 min à 4 heures pour des doses entre 4 et 30 mg par voie péridurale (5, 6), par contre d’autres auteurs n’ont pas retrouvé d’effet analgésique pour des doses équivalentes (7, 8). Seule la kétamine sans conservateur peut être administrée par voie péri-médullaire (9). Le solvant de la kétamine commercialisée en France est le chlorobutanol (10) et est neurotoxique si bien que la kétamine commercialisée en France est formellement contre-indiquée pour les voies péri-médullaires.

En fait, des études in vitro ont montré que la kétamine a un mécanisme d’action antinociceptif très particulier. Elle bloque le canal du récepteur NMDA comme le réalise le MK801 souvent utilisé expérimentalement (11). Il s’agit donc d’un antagonisme NMDA non compétitif. Elle se lie au site de reconnaissance phencyclidine (PCP) du récepteur canal NMDA. Un deuxième site de fixation de la kétamine sur une partie hydrophobique de la protéine rendrait compte d’une diminution de la fréquence d’ouverture du canal tandis que la fixation dans le canal diminue la durée d’ouverture de celui-ci (1). L’isomère S+ a une affinité plus grande que l’isomère R- et expose ainsi à moins d’effets indésirables mais la kétamine disponible en France est une forme racémique (12, 13). Les autres mécanismes d’action (fixation sur les récepteurs morphiniques, effet stabilisant de membrane, effet monoaminergique, effet anti-cholinergique, blocage des canaux calciques) ne concernent pas les doses analgésiques entre 0,1 et 0,5 mg/kg (13).

Or les récepteurs NMDA ne sont surtout mis en jeu qu’en cas de stimulation répétitive à haute fréquence à l’origine d’une sommation temporelle (« wind-up ») ou dans les états d’hyperalgésésie. De nombreux travaux chez l’animal ont montré que les bloqueurs des récepteurs NMDA diminuaient la sommation temporelle des stimulations électriques à haute fréquence (14, 15). D’autres auteurs avaient retrouvé des résultats identiques chez des volontaires soumis à une stimulation électrique à haute fréquence (16, 17). Un travail expérimental plus ancien (18) avait montré une inhibition du wind-up par l’application iontophorétique de kétamine tandis que les morphiniques à doses modérées étaient sans effet sur la sommation temporelle. Les bloqueurs NMDA diminuent également l’hyperesthésie du test à la carragénine chez l’animal (19, 20) ou l’état d’hypersensibilité produit par des stimulations répétitives (21). Chez l’homme, la kétamine réduit l’hyperalgésésie secondaire produite par la capsaicine (22, 23). Des résultats identiques ont été retrouvés sur des lésions de brûlures (24, 25) et pour d’autres antagonistes NMDA non compétitifs comme le dextrométorphan (26). La kétamine s’est montrée, par ailleurs, efficace pour diminuer les douleurs neurogènes périphériques (27 - 29) ou centrales (30 - 33) et les douleurs ischémiques (34). Les récepteurs glutaminergiques sont , en effet, impliqués dans la genèse de certaines douleurs de type neuropathique.

Kétamine : cofacteur d’une analgésie mutimodale

L’association kétamine–morphine est particulièrement intéressante. Expérimentalement il a été montré que la kétamine potentialise l’effet antinociceptif de la morphine et atténue les phénomènes de tolérance.

De faibles doses de morphine et de bloqueurs NMDA qui n’ont pas d’effet sur le wind-up (35) ou sur l’expression c fos de l’inflammation à la carragénine (36), produisent une action marquée quand elles sont associées. Chez le rat, Plesan et al (37) ont montré qu’au test de la plaque chauffante, le dextrométorphan potentialise l’effet de la morphine pour des doses qui, seules, sont inefficaces. Dans une étude récente, nous avons mis en évidence, sur un réflexe des fibres C chez le rat, qu’une faible dose de kétamine ne modifie pas le réflexe quand elle est administrée isolément mais, diminue les doses efficaces de sufentanil (38). Par contre, Yamamoto et Yaksh (39) n’ont observé qu’une action additive entre la morphine et un bloqueur NMDA. La même équipe dans une autre étude (40) a retrouvé des effets additifs entre morphine et bloqueur NMDA mais synergiques entre morphine et bloqueurs AMPA.

Les bloqueurs NMDA ont également l’intérêt de prévenir et/ou de retarder la tolérance morphinique (41 - 43). En effet, le système glutaminergique est impliqué dans ce phénomène (42, 43) et notamment dans la tolérance aiguë (44). Cette tolérance aiguë morphinique s’associe à une allodynie et une hyperalgésie retardées d’autant plus profondes et prolongées que la dose du morphinique est élevée, elle est prévenue par une préadministration d’un bloqueur NMDA (44, 45). Pour cette indication, les bloqueurs NMDA sur le site glycine semblent avoir un avenir prometteur car leur mécanisme est de type compétitif et est plus spécifique (46). Un des mécanismes impliqué dans la tolérance aiguë morphinique est l’activation d’une protéine kinase C par les agonistes morphiniques µ avec pour conséquence une défixation du magnésium du récepteur NMDA via une phosphorylation des récepteurs NMDA et une entrée massive de Ca++. L’afflux de Ca++ intracellulaire active la NO-synthase (NOS) constitutive, avec pour conséquence une production de monoxyde d’azote (NO) qui diffuse en extracellulaire vers le neurone présynaptique. Ce neuromédiateur rétrograde provoque la libération de substance P, de CGRP et de glutamate (47, 48). Un bloqueur NMDA permet de prévenir cette cascade d’événements. L’hyperalgésie morphinique s’observe d’autant plus rapidement que le morphinique se dissocie rapidement du récepteur morphinique. Ainsi, nous avons récemment publié un état d’hyperalgésie postopératoire après une anesthésie à base de rémifentanil (49). Par contre, dans un travail récent, nous avons trouvé qu’une dose faible de kétamine peropératoire (bolus de 0,15 mg/kg suivi d’une perfusion de 2 µg.kg-1.min-1) permettait de réduire la consommation de rémifentanil peropératoire et de morphine postopératoire dans la chirurgie colorectale par laparotomie (50).

Dans un travail (51) mené chez des volontaires, la kétamine et la morphine n’avaient qu’un effet additif sur l’hyperalgésie produite par l’administration intradermique de capsaicine. Par contre, dans une autre étude (52), la kétamine administrée à la dose de 2 mg/kg en peropératoire a permis de réduire l’hyperalgésie qui s’était installée sur une cicatrice d’hystérectomie. Ce travail est l’un des premiers publiés qui trouvait un effet prolongé, encore présent à la 48ème heure, d’une dose unique de kétamine administrée en peropératoire.

Nous avons noté (53) qu’une dose de 0,15 mg/kg de kétamine administrée en peropératoire d’une chirurgie pour ligamentoplastie s’accompagnait d’une réduction de 50% de la consommation de morphine en PCA durant les premières 24 heures en comparaison d’un groupe placebo et que les niveaux de douleur ainsi que les besoins supplémentaires de morphine durant la séance de kinésithérapie du lendemain matin étaient diminués avec un angle de flexion plus important. En postopératoire de chirurgie pour lombotomie, Stubhaug et al (54) ont constaté que la perfusion de kétamine peropératoire puis durant 3 jours (2 µg.kg-1.min-1 durant 24H puis 1 µg.kg-1.min-1 durant les 48H suivantes) permettait de réduire la zone d’hyperalgésie autour de la cicatrice, cet effet persistait au 7ème jour postopératoire. D’autres travaux ont montré que la seule administration peropératoire de kétamine (bolus de 0,15 à 0,5 mg/kg suivi d’une perfusion de 2 à 4 µg.kg-1.min-1) permet de prévenir en partie l’hyperalgésie postopératoire de manière prolongée sur plusieurs jours (55-59). L’association kétamine (0,5 mg) et morphine (0,5 mg) par bolus en PCA (60) est une autre alternative intéressante d’administration de la kétamine, afin de diminuer les besoins en morphiniques. Un travail plus récent a cependant rapporté des résultats négatifs (61). Par ailleurs, les bénéfices de ces faibles doses de kétamine ne s’associent pas à des effets indésirables type dysphorie, retard de réveil, nausées, vomissements, ou majoration de l’effet dépresseur respiratoire des morphiniques (62). De nombreuses autres études ont démontré cet effet d’épargne morphinique de la kétamine associée à une potentialisation durant la période postopératoire (63-67). Dans une revue générale analysant 28 publications de niveau 1 (essais contrôlés, randomisés, prospectifs, en double aveugle avec mesures des scores de douleur) parus entre 1966 et 1998, Schmid et al (1) notaient que l’efficacité anlgésique de la kétamine dépend du débit de perfusion, de la dose de charge initiale et de l'association à un morphinique. Il semblait, notamment, que la kétamine n’exerce aucun effet analgésique ou d’épargne morphinique quand la perfusion n’est pas précédée d’une dose de charge (1). Deux travaux de la même équipe rapportent des résultats négatifs (68,69). Dans une de ces études (68), les auteurs évaluaient l’intérêt d’une perfusion IV de kétamine associée à une analgésie péridurale qui, par elle même, assurait déjà un contrôle satisfaisant de la douleur postopératoire. Il semblerait, néanmoins, que les bloqueurs NMDA n’aient qu’un effet partiel de prévention de la tolérance morphinique (70), il en est de même des antagonistes de la cholécystokinine (70). Enfin, si certains travaux sont en faveur d’une action de type « pre-emptive analgesia » de la kétamine (55-58), d’autres retrouvent des résultats négatifs (53,69,71,72). En fait , il ne s’agit pas d’une « pre-emptive analgesia » mais d’une « pre-emptive hyperalgesia » comme l’a souligné récemment JC Eisenach dans un éditorial d’Anesthesiology (73). L’effet analgésique que nous avons trouvé le lendemain de l’intervention durant la séance de kinésithérapie est en faveur de ce concept (53). Ceci est d’ailleurs en accord avec le mécanisme d’action de la kétamine qui ne peut agir qu’en cas d’ouverture préalable du récepteur. Une telle hyperalgésie secondaire (d’origine centrale) a été observée après chirurgie dans plusieurs études (54,59,74) et pourrait être aggravée par un traitement morphinique (75).

La kétamine par voie IV a également été montrée capable de prolonger un bloc anesthésique local (76). Elle augmente également l’analgésie procurée par les AINS (77).

En conclusion, de nombreux arguments scientifiques tant cliniques qu’expérimentaux sont en faveur de la place des bloqueurs NMDA dans le traitement des douleurs. Dans le traitement de la douleur postopératoire, l’association de la kétamine IV aux AINS, morphiniques et/ou à une analgésie locorégionale, dans le cadre d’une analgésie multimodale, permet de mieux contrôler la composante hyperalgésique. Les doses antihyperalgésiques de kétamine sont faibles, 10 fois inférieures aux doses anesthésiques. L’administration peut se limiter à la période opératoire et l’effet persister plusieurs heures après son arrêt. Mais, il est aussi possible de prolonger son administration sur les deux à trois premiers jours postopératoires dans les chirurgies majeures où la composante hyperalgésique, authentifiée par la sévérité de la douleur provoquée, est importante. Dans ce cas, la surveillance clinique doit comprendre également celle des manifestations psychodysleptiques, qui sont rares avec les doses faibles de kétamine.

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