Anesthésie intraveineuse à objectif de concentration (AIVOC) aux morphiniques

Auteur : Claude Meistelman

CHU de Nancy, Hôpital de Brabois

Si les morphiniques sont largement employés en anesthésie en période per-opératoire leur utilisation s’est longtemps limitée à l’administration en bolus répétés ou au mieux en perfusion continue. Bien que cette dernière méthode d’administration permette de limiter les variations de concentration plasmatique et donc d’assurer une meilleure stabilité de l’analgésie en période per-opératoire elle n’assure pas la stabilité des concentrations plasmatiques. L’anesthésie intraveineuse à objectif de concentration a été introduite en pratique clinique pour améliorer la stabilité des concentrations dans le plasma mais également au site effecteur et pour faciliter les changements de concentration. Après avoir connu un développement important en Europe grâce à l’apparition dans les années 1995 des Diprifusor, la commercialisation de systèmes permettant d’utiliser les morphiniques en AIVOC devrait entraîner la diffusion rapide de ces techniques

Choix du morphinique

1.1 Paramètres pharmacocinétiques

Nous disposons actuellement de quatre morphiniques (fentanyl ; alfentanil, sufentanil et rémifentanil) qui se différencient essentiellement par leurs propriétés physico-chimiques et pharmacocinétiques. En raison d’un Pka inférieur au pH plasmatique, l’alfentanil et le rémifentanil sont essentiellement sous forme non ionisée dans le plasma d’où une diffusion rapide dans le cerveau, la demi-vie d’équilibration au niveau du compartiment effet (T1/2keO) étant de 1,2 et 1,3 minutes respectivement. Le passage cérébral du fentanyl et du sufentanil est plus lent d’où des demi-vies d’équilibration de 4,7 et 6,2 minutes Il a existé pendant longtemps une confusion entre la T1/2keO et le délai d’obtention du pic de concentration au site d’action (Tmax ou time to peak effect). En effet le temps nécessaire pour obtenir le Tmax dépend bien entendu de la ke0 mais également des propriétés pharmacocinétiques du produit en particulier des phénomènes de distribution initiale. Le Tmax est d’environ 1,2 minutes pour le rémifentanil, 1,3 minutes pour l’alfentanil, 3,6 minutes pour le fentanyl et 5,6 minutes pour le sufentanil . Ce paramètre est fondamental pour l’AIVOC car c’est de lui que dépend essentiellement la rapidité de changement de concentration dans le cerveau lors des modifications des concentrations cibles. La connaissance de ce paramètre va guider la chronologie d’administration du morphinique et de l’agent anesthésique utilisé à l’induction de façon à ce que les deux agents aient leur pic d’action environ au même moment, la laryngoscopie et l’intubation étant parmi les stimuli les plus intenses.

La durée d’action de ces morphiniques est dépendante de la rapidité de décroissance des concentrations dans le compartiment effet. La décroissance des concentrations est beaucoup plus rapide pour le rémifentanil que les autres morphiniques en raison de sa dégradation par les estérases plasmatiques et tissulaires présentes en grande quantité quel que soit l’age ou l’état du patient. Il en résulte que le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique diminue de 50% à l’arrêt de l’administration ou demi-vie contextuelle est très bref (4 min) et constant dans le temps même en cas d’administration du rémifentanil sur plusieurs heures. De même le temps de décroissance de 20, 50 ou 80% des concentrations dans le compartiment effet ne sera quasiment pas dépendant de la durée de perfusion pour le rémifentanil . Le sufentanil se caractérise par un volume apparent de distribution à l’équilibre plus important que celui du fentanyl en raison du volume très important du compartiment le plus périphérique (près de 90% du volume apparent de distribution) d’où une décroissance des concentrations plasmatiques plus rapides suite à ces phénomènes de distribution. De plus le sufentanil n’exposa pas aux phénomènes de redistribution décrits avec le fentanyl. C’est le volume de distribution important et les faibles clairances intercompartimentales qui expliquent que pour des durées de perfusion allant jusqu’à 6 – 8 heures, la demi-vie contextuelle du sufentanil soit inférieure à celle de l’alfentanil car les phénomènes de distribution prédominent sur l’ensemble des processus d’élimination (métabolisme et excrétion). Pour une durée d’administration continue d’environ 4 heures la demi-vie contextuelle du sufentanil est de 34 minutes alors que celle du fentanyl va dépasser 180 minutes. C’est pour cette raison que l’utilisation du fentanyl en administration continue et en AIVOC est à proscrire. L’alfentanil a un volume de distribution plus bas que celui du fentanyl ou de l’alfentanil. La disparition de ses effets est donc moins dépendante des phénomènes de distribution, le métabolisme de l’alfentanil devenant le principal mécanisme de la décroissance des concentrations plasmatiques. La pharmacocinétique de l’alfentanil est donc moins prédictive que celle du sufentanil en raison des nombreuses situations pathologiques qui peuvent retentir sur son métabolisme (insuffisance hépatique, baisse du débit cardiaque) et donc sur la décroissance des concentrations plasmatiques. Etant éliminé dans le foie par le cytochrome P450 dont on connaît le polymorphisme génétique, l’alfentanil voit son métabolisme abaissé avec un risque d’accumulation chez environ 10% des sujets considérés comme « normaux ».

1.2 Pharmacodynamie

Les différents morphiniques ont des propriétés pharmacologiques très proches. L’analgésie est liée à leur affinité et à leur action sur les récepteurs µ. Contrairement aux AINS, ils sont actifs qu’il y ait ou non une composante inflammatoire de la douleur. Les principales différences résident dans leur puissance d’action respective et le délai d’action, lui-même dépendant des propriétés pharmacocinétiques de l’agent.

Il n’existe que très peu de différences quant aux effets respiratoires ou hémodynamiques entre les molécules utilisées. La dépression respiratoire avec le rémifentanil peut sembler plus importante qu’avec les autres morphiniques mais ceci n’est du qu’à un délai d’action plus court de l’ordre de la minute. De même la baisse de fréquence cardiaque par stimulation vagale se manifestera plus rapidement en cas d’utilisation de rémifentanil. La rapidité d’action du rémifentanil expose à l’apparition d’une rigidité musculaire dose dépendante d’où la nécessité de démarrer son administration simultanément ou après celle de l’agent anesthésique mais pas avant.

Rôle des interactions avec l’agent anesthésique

L’utilisation des morphiniques lors de l’anesthésie général répond à deux impératifs : l’obtention d’une analgésie efficace mais aussi la réduction des besoins en agent anesthésique.

Le fentanyl comme l’alfentanil diminue de manière synergique les doses de propofol nécessaires à l’induction. Une concentration plasmatique de fentanyl de 3 ng/ml ou d’alfentanil de 122 ng/ml réduit d’environ 40% la concentration sanguine de propofol nécessaire à la perte de conscience chez 50% des patients (EC50). Cette réduction de la dose nécessaire à l’induction ne s’accompagne pas d’une meilleure stabilité hémodynamique car l’alfentanil potentialise les effets hémodynamiques dépresseurs du propofol au même titre que ses effets sur le système nerveux central ,. On estime que le rapport des concentrations des morphiniques, par rapport au sufentanil, pour obtenir une baisse de 50% de la CAM des halogénés est de 10 pour le fentanyl, 10 pour le rémifentanil et 80 pour l’alfentanil

De même, lors de l’entretien de l’anesthésie, les effets du propofol sont potentialisés par l’administration concomitante de morphinomimétiques. La concentration sanguine de propofol nécessaire pour supprimer la réponse hémodynamique lors de l’incision chez 50% des patients (EC50INC) diminue significativement quand la concentration plasmatique de fentanyl est augmentée de 0 à 3 ng/ml. Des concentrations plus élevées de fentanyl n’entraînent pas de diminution supplémentaire de l’EC50 du propofol ce qui traduit l’effet plafond du fentanyl pour la réduction des doses de propofol. Que ce soit le fentanyl ou l’alfentanil, l’interaction est d’autant plus marquée que le stimulus est important (incision chirurgicale versus perte de conscience). Les morphiniques vont aussi influencer les concentrations de propofol pour lesquelles le réveil est observé en fin d’intervention Quand la concentration plasmatique d’alfentanil est aux environs de 150 ng/ml en fin d’intervention, il faudra attendre que la concentration de propofol diminue vers 0,5 – 1 µg/ml pour observer le réveil alors que si la concentration d’alfentanil est proche de 50 ng/ml le réveil sera observé pour une concentration de propofol voisine de 2 à 3 ng/ml. Les mêmes observations ont été réalisées avec le rémifentanil, la potentialisation évolue de manière similaire, le rapport de puissance entre l’alfentanil et le rémifentanil semblant proche de 35/1.

Déroulement de l’anesthésie

En raison des différences de délai d’obtention du pic de concentration dans le compartiment effet, la chronologie d’administration entre l’agent anesthésique et le morphinique choisi doit être rigoureuse car les pics de concentration dans le compartiment effet sont très dépendants du morphinique utilisé. Il apparaît que pour bénéficier au maximum des interactions l’administration de sufentanil doit être débutée au moins 3 minutes avant l’agent anesthésique alors que ce n’est pas le cas avec l’alfentanil ou le rémifentanil, leur délai d’action étant de l’ordre de 60 à 90 secondes4. Il faut garder à l’esprit que ces délais peuvent être allongés chez le sujet âgé. Si on veut accélérer l’installation de l’analgésie et de la potentialisation de la perte de connaissance, les matériels désormais disponibles sur le marché permettent de choisir non plus une concentration cible dans le plasma mais directement dans le compartiment effet c'est-à-dire le cerveau. Dans ces conditions il la concentration plasmatique initiale va être beaucoup plus élevée que la cible retenue pour le cerveau mais l’AIVOC dans le compartiment effet semble poser moins de problème avec les morphiniques qu’avec le propofol en raison de la discrétion de leurs effets hémodynamiques. A l’opposé il est toujours possible de titrer la cible en augmentant progressivement les concentrations cibles en fonction de la perte de conscience ou de la réponse hémodynamique du patient.

Lors de l’entretien de l’anesthésie, le principal intérêt de l’AIVOC aux morphiniques est de pouvoir maintenir des concentrations adaptées à l’intensité des stimuli et à l’état du patient. La titration en fonction des besoins des patients permet de diminuer les conséquences de la variabilité interindividuelle. En utilisant les modèles pharmacocinétique/ pharmacodynamiques, il est possible de définir les concentrations optimales de morphinique et d’agent anesthésique pour l’anesthésie tout en obtenant le réveil le plus rapide possible. Le choix de ces concentrations est aussi dépendant de la décroissance des concentrations plasmatiques à l’arrêt de la perfusion. En raison de la baisse très rapides concentrations de rémifentanil, on pourra utiliser avec ce morphinique une concentration de propofol plus basse qu’avec l’alfentanil, le fentanyl ou le sufentanil, aux environs de 2,5 µg/ml4. Partant des simulations qui montrent que les demi-vies contextuelles des morphiniques décroissent dans l’ordre suivant pour des durées d’administration comprises entre 15 et 600 minutes : fentanyl > alfentanil > sufentanil > rémifentanil, plus le morphinique est d’élimination prolongée, plus le réveil peut être retardé ce qui nécessitera pour bénéficier de l’interaction optimale d’augmenter la concentration sanguine de propofol et d’abaisser celle du morphinique. Le deuxième paramètre à prendre en compte lors de l’interaction est la durée de l’administration.

Les concentrations présentées ne sont que des valeurs moyennes, il importe de garder à l’esprit l’importance de la variabilité interindividuelle. Il apparaît également que l’optimisation lors de l’utilisation de rémifentanil est moins importante que pour les autres associations en raison de l’absence d’accumulation du rémifentanil et de la baisse très rapide de ces concentrations à l’arrêt de la perfusion. Pour éviter un retard de réveil, il est recommandé, en cas d’anesthésie insuffisante, d’augmenter la concentration du propofol ou de l’agent halogéné en cas d’association avec le fentanyl, l’alfentanil ou le sufentanil alors que l’on peut administrer un bolus supplémentaire de rémifentanil tout en veillant à garder une concentration sanguine de propofol supérieure à 2 µg/ml ou une concentration télé-expiratoire d’agent halogéné supérieure à 0,6 CAM pour éviter tout risque de mémorisation peropératoire. A l’opposé, chez un patient à l’état hémodynamique compromis, il est souhaitable d’utiliser une concentration un peu plus élevée en morphinique et d’abaisser la concentration de l’agent anesthésique afin de diminuer le retentissement hémodynamique de l’anesthésie.

En conclusion l’apparition de système d’AIVOC pour les morphiniques permet une administration plus rationnelle de ces derniers en facilitant l’adaptation de l’analgésie en fonction de l’intensité des stimuli douloureux. Le critère de choix du morphinique repose beaucoup plus sur les paramètres pharmacocinétiques que sur les propriétés pharmacodynamiques. Le fentanyl ne doit pas être utilisé en AIVOC en raison de son accumulation beaucoup trop importante et de sa faible maniabilité. Le sufentanil bénéficie de l’AIVOC qui permet sa titration plus facile qu’avec les modes conventionnels d’administration ainsi que la visualisation des concentrations prédites au site d’action. L’AIVOC avec le sufentanil permet de prévenir une augmentation incontrôlée des concentrations sanguines source de dépression respiratoire et/ou de retard de réveil. De part ses propriétés pharmacocinétiques le rémifentanil est parfaitement adapté à l’administration de type AIVOC en permettant une adaptation rapide de l’analgésie grace aux variations de concentration. Le rôle éventuel de l’AIVOC aux morphiniques dans la prévention de la tolérance et de l’hyperalgésie par une meilleure adaptation des doses administrées et l’absence de surdosage reste à évaluer dans le futur.