Les anti-COX 2 injectables en anesthésie

Professeur Jean-Marc Malinovsky

DAR, Hôpital de la Maison Blanche

51092 REIMS cedex

Les anti-COX 2 injectables en anesthésie

 

Objectifs

Expliquer l’importance de la COX et en particulier de la COX2 sur les différents organes. Exposer les effets secondaires attendus des inhibiteurs de la COX2 (coxibs). Rappeler brièvement la pharmacocinétique des coxibs, et en particulier celle du parécoxib, le seul injectable. Rapporter l’utilisation du parécoxib pour l’analgésie post-opératoire.

 

RESUME

Les anti-inflammatoires (AINS) sont des antalgiques du premier palier de la classification de l’OMS, comme le paracétamol et le néfopam. Ils agissent en bloquant l’activité d’une enzyme, la cyclooxygénase (COX). Il existe plusieurs formes de COX, COX1 et COX2, qui peuvent être bloquées ensemble (par les AINS) ou sélectivement (par les anti-COX2, appelés coxibs). On peut espérer un meilleur rapport efficacité/tolérance des coxibs en cours de développement par rapport aux AINS classiques. Les coxibs sont efficaces pour l’analgésie post-opératoire, et le seul actuellement injectable est le parécoxib. Ils peuvent être prescrits de première intention pour l’analgésie postopératoire, soit en monothérapie, soit associés à des antalgiques du premier palier ou des morphiniques.

 

Le mécanisme d’action des coxibs

Les AINS agissent en inhibant l’action de la COX et la formation des prostaglandines . Il existe au moins 2 formes de COX, la COX1 constitutive et la COX2 inductible, qui sont exprimées par des gênes portés sur des chromosomes différents.

L’expression de la COX2 est régulée par différents facteurs ayant soit un rôle inducteur (interleukine-1 b -IL1b , TNF) soit unn rôle inhibiteur (corticoïdes, IL-4, IL-10 et IL-13) . Il semble qu’il existe un rétro-contrôle de la production de COX2 par la production d’une enzyme en périphérie . La COX2 synthétisée est principalement localisée sur les monocytes, les macrophages et la microglie. Ainsi la localisation de la COX2 est périphérique et spinale. Elle est présente et constitutive en faible quantité dans le SNC dans la zone de la corne postérieure de la moelle et sa surexpression spinale a été rapportée au niveau métamérique d’un traumatisme tissulaire périphérique ou lors de l’inflammation . L’expression de la COX1 est également augmentée en cas de lésions nerveuses périphériques . Ceci explique que les AINS et les coxibs sont des agents antalgiques efficaces . Le mécanisme d’action des AINS et des coxibs est donc périphérique et central .

Il a été montré que le célécoxib inhibe l’expression des prostaglandines dans le LCR lors de la réponse inflammatoire . La production de prostaglandines par la COX2 présente lors des phénomènes inflammatoires aigus est responsable d’une sensibilisation des nocicepteurs entraînant une hyperalgésie, qui est atténuée par les coxibs . Cette hyperalgésie est également inhibée par le paracétamol par son action sur un sous-type de COX1, les récepteurs COX3 . Lors des phénomènes inflammatoires chroniques, la COX2 n’a plus qu’un rôle anti-inflammatoire .

Il a été montré chez l’animal que l’association d’un coxib et du paracétamol est additive, avec une amélioration de l’antalgie au repos et au mouvement .

 

Particularité de la structure des coxibs

Grâce aux rayons X, il est possible d’étudier la structure des COX. Les COX1 et COX2 ont une homologie de structure d’environ 60 %, les différences expliquant des interactions différentes avec les ligands . Une modification de séquence des acides aminés explique la différence de conformation spatiale des COX, avec la création d’une poche latérale dans la COX2 qui n’est accessible qu’aux seuls coxibs. Les inhibiteurs des COX2 sont donc des molécules plus volumineuses que les AINS classiques.

L’interaction entre les COX et l’ensemble des AINS est molécule-dépendante. Ainsi, l’aspirine interagit sur tous les types de COX, modifiant leurs liaisons avec l’acide arachidonique. L’ibuprofène se fixe de façon compétitive sur le site actif de l’acide arachidonique. D’autres AINS, comme l’indométhacine, modifient la structure de la COX en se liant à un acide aminé particulier près de sa liaison à l’acide arachidonique . Le site d’action des coxibs est situé sur la poche latérale des COX2. Enfin, certains AINS tel l’indométhacine peuvent devenir des inhibiteurs des COX2 par transformation chimique minime.

 

Pharmacologie comparée des coxibs

La spécificité des coxibs est appréciée au laboratoire sur du sang total par la détermination du rapport entre la production de thromboxane pendant la formation du caillot (effet COX1) et celui de la production de PGE2 par les monocytes (effet COX2). En définissant la concentration inhibitrice 50 (IC50) de chacun de ces effets, on peut établir un ratio de sélectivité (Tableau 1). Ainsi l’étoricoxib est plus sélectif que le rofécoxib, le valdécoxib et le célécoxib .

Agents

IC50 COX1/IC50 COX2

AINS classiques

 

piroxicam

aspirine

indométhacine

kétorolac

ibuprofène

diclofénac

0,0016

0,006

0,016

0,14

0,15

1,4

Coxibs

 

méloxicam

nimésolide

célécoxib

valdécoxib

rofécoxib

etoricoxib

11,2

17,6

6,5

30

35,5

106

Tableau 1 :Sélectivité vis-à-vis de la COX1 et de la COX2 des anti-inflammatoires. Plus le rapport est élevé, plus l’agent est COX-2 sélectif.

Il existe actuellement 3 coxibs commercialisés pour l’analgésie : le célécoxib (Celebrex®, Merck), le parécoxib (Dynastat®, Pharmacia-Pfizer) et le valdécoxib (Bextra®, Pharmacia-Pfizer), mais seul le parécoxib a l’AMM pour l’analgésie post-opératoire en France. Le parécoxib est la prodrogue inactive du valdécoxib, et est le seul utilisable par voie parentérale, les autres ne sont disponibles que par voie orale. Deux autres molécules sont en cours de commercialisation par Merck : le rofécoxib, l’étoricoxib.

Tous les coxibs inhibent de façon compétitive la COX2. La résorption après une prise orale est lente avec des pics plasmatiques retardés. Par contre, la cinétique de dissociation de l’enzyme de son site d’action est lente, ce qui explique leur longue durée d’action.

Le parécoxib

Le parécoxib est le seul coxib injectable actuellement. Sa biodisponibilité est équivalente après administration i.v. ou i.m. de parécoxib. La Cmax du valdécoxib est atteinte en 30 min après 20 mg de parécoxib i.v. et 1 h après l’administration i.m. . Le parécoxib est complètement converti in vivo en valdécoxib et acide propionique, avec une demi-vie plasmatique d'environ 20 min. Le valdécoxib est fortement lié à 98 % aux protéines plasmatiques. Environ 70 % du valdécoxib sont métabolisés par le foie puis excrétés dans les urines sous forme de métabolites inactifs, 20 % sont glucuro-conjugués et moins de 5 % sont éliminés sous forme active dans les urines. Le métabolisme hépatique se fait principalement par les isoenzymes des cytochromes P450 (CYP3A4, CYP2C9 et accessoirement le CYP 2C19). Après administration i.v. ou i.m. de parécoxib sodium, la demi-vie d'élimination du valdécoxib est de 6 à 10 heures. La demi-vie d’élimination du valdécoxib est de 6 à 10 h .

Il n’y a pas de données avec les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Le parécoxib n’a pas été étudié chez le jeune de moins de 18 ans, ni la femme enceinte ou allaitant.

Il n’a pas été retrouvé d’interaction des coxibs sur la pharmacocinétique du fentanyl et de l’alfentanyl (CYP 3A4) et la pharmacodynamie du propofol (CYP2C9) et du midazolam (CYP3A4) . Le métabolisme du valdécoxib peut être inhibé par le fluconazole et le kétoconazole, et augmenté par la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine ou la dexaméthasone. Des précautions doivent être prises lors de la coadministration de produits principalement métabolisés par le CYP2D6 et ayant une marge thérapeutique étroite (comme la flécaïnide, la propafénone et le métoprolol), et ceux métabolisés par le CYP 2C19 comme l’oméprazole, la phénytoïne, le diazépam ou l'imipramine. Le valdécoxib abaisse la clairance du lithium de 25 %.

Malgré l’impact médullaire des AINS et des coxibs, l’utilisation de ces molécules par voie spinale reste expérimentale . Les données sur le potentiel neurotoxique local de ces agents est un sujet de controverse .

Comme pour tous les AINS, il faut éviter d’administrer de fortes doses et des traitements prolongés par les coxibs en période post-opératoire (moins de 2 jours i.v., et 5 jours per os). Il est préconisé de réduire les posologies de 50 % chez les patients âgés de plus de 70 ans.

 

Les effets toxiques potentiels des coxibs

Sur la perfusion rénale

La filtration glomérulaire dépend du débit sanguin rénal. Normalement, il existe un équilibre entre les effets vasodilatateurs (prostaglandines) et les effets vasoconstricteurs (angiotensine II, vasopressine et leucotriènes) des différents stimuli. La synthèse physiologique de prostaglandines est faible, mais peut être fortement augmentée en cas de déshydratation, d’hémorragie ou d’hypovolémie. La chute du débit sanguin rénal secondaire à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut induire une insuffisance rénale . Par marquage immunohistochimique il a été montrer que la COX1 est constitutive et que la COX2 n’est pas exprimée dans le rein en état stable . Par contre, en cas d’insuffisance cardiaque ou lors de réaction inflammatoire (par exemple en période périopératoire) elle devient prédominante . L’extrapolation de ces résultats animaux chez l’homme permet d’expliquer l’absence d’effet bénéfique des COX2 sur les COX1 dans les travaux cliniques . Bien que la différence ne soit pas significative, en postopératoire de pontage aorto-coronaire, 2 % des 150 patients recevant pendant 15 jours du parécoxib puis du valdécoxib avait une altération de la fonction, alors qu’aucun des 150 patients recevant le placebo n’en avait .

 

Sur la coagulation

Le risque hémorragique des AINS est fortement augmenté lors d’amygdalectomies , en orthopédie ou en urologie . L’agrégation plaquettaire in vitro n’est pas modifiée par les coxibs . L’utilisation des coxibs semble entraîner moins d’hémorragies postopératoires que les AINS classiques , ce qui représente un avantage indéniable de ces agents en période périopératoire.

 

Sur le tube digestif

Les effets sur l’estomac et le duodénum ont été davantage étudiés que ceux sur le colon. Il semble que l’effet gastrique et duodénal est double, toxique direct (acidité des préparations galéniques) et indirect par le biais de l’effet des AINS sur la COX1 et les prostaglandines. La baisse du renouvellement des cellules de la muqueuse digestive provoque rapidement des signes cliniques comme une épigastralgie et un saignement digestif. Ces lésions induisent la synthèse de COX2 qui a alors un effet bénéfique sur la cicatrisation de la muqueuse digestive. L’inhibition sélective de la COX2 devrait donc entraîner moins de lésions gastriques, car l’interférence avec les prostaglandines est moins marquée. Il a été confirmé que l’utilisation prolongée des coxibs induit moins de lésions endoscopiques et moins de lésions cliniques que les AINS classiques . A fortiori, l’utilisation restreinte des coxibs lors de la période postopératoire ne devrait pas augmenter le risque digestif. Le risque hémorragique des coxibs est donc inférieur à celui des AINS classiques, mais en cas d’association à l’aspirine (voir les effets sur les vaisseaux), le risque devient équivalent à celui des AINS classiques . Il faut néanmoins pondérer le bénéfice potentiel de l’utilisation des coxibs sur le risque digestif, car celui induit par les AINS reste faible (< 0,1 % des patients traités) . Les lésions gastriques surviennent toujours dans les 14 jours après l’induction d’un traitement par coxib . Il ressort de l’analyse des facteurs de risques de lésions digestives gastriques des coxibs que les patients les plus exposés sont des sujets âgés (âge médian de 79 ans) ayant fait un ulcère gastrique dans le passé ou une hémorragie digestive. Ces contre-indications sont à respecter avec les coxibs.

 

Sur les vaisseaux

Le tonus vasculaire dépend de l’équilibre entre la production de PGE2 (produite par la COX2 via les cellules endothéliales), ayant des effets anti-agrégants et anti-athéromateux, et celle de TXA2 (libérée par les plaquettes). La COX2 induite par les traumatismes vasculaires pariétaux aurait un effet protecteur vasculaire. Les AINS classiques inhibent la PGE2 et la TXA2, l’aspirine surtout la TXA2 et les coxibs surtout la PGE2. Le parécoxib diminue alors que l’aspirine augmente significativement l’augmentation du débit sanguin veineux de l’avant-bras induit par l’acétylcholine . En inhibant la production de PGE2 les coxibs pourraient également avoir un effet thrombogène.

Dans les études comparant la prise de coxibs à celle d’AINS au long cours, l’incidence des IDM est équivalente quand les groupes traités sont comparables vis-à-vis du risque vasculaire . Il semble cependant que le risque thrombotique soit plus grand avec les coxibs que les AINS dans une méta-analyse récente , ce qui pose le problème du choix entre les AINS et l’association aspirine-coxib pour la protection vasculaire en période péri-opératoire.

 

Sur les bronches

L’utilisation des AINS classiques expose parfois au risque de bronchospasme chez les patients allergiques aux AINS (triade polype nasale, asthme, allergie à l’aspirine). Chez ces patients le rofécoxib parait être bien toléré mais le nombre de patients traités est faible pour conclure sur l’innocuité des coxibs sur cet effet potentiel .

 

Autres effets

La production excessive d’os (ossification hétérotopique) en postopératoire est limitée par les AINS. Ceci limiterait les possibilités de fusion après chirurgie rachidienne . Les coxibs auraient le même impact sur les phénomènes de cicatrisation que les AINS classiques .

Une infection de paroi a été significativement plus fréquente après parécoxib puis valdécoxib que dans le groupe placebo après pontage aorto-coronaire .

Le parécoxib et le valdécoxib en période périopératoire

Chirurgie

Auteurs

Doses (mg)

vs

Efficacité

T1D et conso morphinique

Daniels 2001

20 - 40

P, K

40 > 20

T1D 20 mg = 9h,

T1D 40 mg > 15h

Desjardins 2001

20 - 80

P

40 = 80

T1D 40 mg ou 80 mg > 12 h

- 50 % morphiniques

Friecke 2002

40 - 80

Rof

40 = 80

> Rof

 

Desjardins 2002

10 – 80

P

40 = 80

 

Mehlish 2003

1 – 100

K

50 = 100

T1D 50 mg = 10h,

T1D 100 mg = 13 h

Vésicule

Joshi 2004

P + V 40

 

éfficace

- 20 % (fentanyl)

Rasmussen 2002

20 - 40

K, P

40 = K

 

Hubbard 2003

20 – 40/36h

   

- 20 et – 40 %

Camu 2002

20 - 40

 

20 = 40

 

Malan 2003

20 - 40/36h

   

- 16 et – 27 %

Barton 2002

20 - 40

K, M

20 = 40

40 > K

T1D 20-40 mg = 10 à 12h

Tang 2002

20 - 40

P

20 = 40

- 40 %

Ng 2003

40

P

éfficace

- 30 %

Tableau 2 : Efficacité du parécoxib et du valdécoxib dans les études publiées selon les types de chirurgies. Le comparateur est soit un placébo (P), 30 mg de kétoprofène (K) ou de la morphine (M). T1D représente le temps de première demande d’analgésique complémentaire

Le parécoxib a été utilisé pour l’analgésie post-opératoire dans différents types de chirurgies : dentaire, orthopédique prothétique, pelviennes et les cholécystectomies. Dans tous ces modèles l’éfficacité du parécoxib ou du valdécoxib a toujours été supérieure à celle d’un placébo, avec une diminution de la consommation de morphinique et le temps de prise du premier antalgique de recours allongé. Ces données sont résumées dans le Tableau 2.

Après l’extraction de plusieurs dents de sagesse, l’analgésie induite par 20 et 40 mg de parécoxib intramusculaire ou intraveineux est équipotente à celle obtenue avec 60 mg de kétorolac intramusculaire (comparateur utilisé aux Etats Unis), mais la durée de l’analgésie, temps-dépendante, est plus longue que celle obtenue par le kétorolac . Il semble que dans cette chirurgie la dose optimale de parécoxib soit comprise entre 40 et 50 mg une fois par jour. Dans cette indication, l’injection intramusculaire à la même efficacité que l’injection intraveineuse .

Lors de cholécystectomie, seule la dose quotidienne de 40 mg de parecoxib intraveineux puis de 40 mg de valdécoxib oral a été étudiée. Le coxib permet une diminution de 20 % de la consommation de fentanyl le jour de l’intervention .

Le parécoxib est éfficace pour l’analgésie post-opératoire de chirurgies gynécologiques pelviennes . Dans cette indication, le parécoxib est plus éfficace que le kétorolac. La dose de 20 mg semble équipotente à celle de 40 mg de parécoxib, toutes les 12 h. Ceci permet une épargne morphinique d’environ 30 à 40 %.

Après chirurgie orthopédique, 20 et 40 mg de parécoxib sont équipotents à 30 mg de kétorolac ou 4 mg de morphine . A ces doses, la durée d’action analgésique du parecoxib, dose-dépendante, et plus longue que celle induite par 40 mg de kétorolac . L’effet d’épargne morphinique varie de 15 à 30 % selon la dose de parécoxib administrée .

La dose de parécoxib recommandée est de 40 mg i.v., suivie d’une administration de 20 ou 40 mg toutes les 12 h selon le type de douleurs post-opératoires. La dose maximale journalière est de 80 mg chez un sujet normal.

Les contre-indications du parécoxib sont

les réactions d’hypersensibilité aux AINS et l’aspirine

les jeunes de moins de 18 ans, la femme enceinte, l’allaitement

une insuffisance hépatique sévère

une pathologie ulcéreuse ou hémorragie gastro-duodénale ancienne ou évolutive, les entéropathies inflammatoires

une insuffisance cardiaque congestive

une insuffisance rénale

En conclusion

L’utilisation des coxibs représente un progrès indéniable pour l’analgésie post-opératoire. Ces agents utilisés en période péri-opératoire préviendraient en partie l’apparition des troubles douloureux chroniques par leur action sur la corne postérieure de la moelle. Ils induisent moins de perturbations de l’agrégation plaquettaire et de la coagulation, avec un risque hémorragique moindre, et moins de lésions de la muqueuse gastro-duodénale que les AINS classiques. Les effets rénaux des coxibs sont les mêmes que ceux des AINS. Enfin, le risque thrombotique artériel est important, ce qui remet en question l’utilisation conjointe de l’aspirine chez les patients à risque coronarien.

 

Bibliographie