Antibiothérapie probabiliste

des états septiques graves en 2004

B. Veber

DAR, CHU Charles Nicolle

Rouen

 

Traitement étiologique des états septiques aigus

Celui-ci représente l’essentiel du traitement et justifie la réanimation symptomatique qui permet la survie du patient, le temps que son efficacité puisse survenir. Il nécessite une enquête diagnostique précise et va reposer à la phase initiale de la prise en charge, sur une ou des hypothèses microbiologiques. Il comprendra le plus souvent un traitement anti-infectieux associé ou non à la réalisation d’un geste chirurgical curatif et urgent, justifiant une concertation médico-chirurgicale de qualité. Dans ce contexte, l’antibiothérapie doit être débutée rapidement, avant la chirurgie éventuelle.

Cette antibiothérapie dite " probabiliste " correspond à une prescription réalisée avant que ne soient connues la nature et/ou la sensibilité du micro-organisme responsable de l’infection. Elle doit alors correspondre au traitement admis pour être régulièrement efficace dans la situation en cause. Il ne s’agit pas d’une antibiothérapie " à l’aveugle " mais au contraire d’une prescription raisonnée prenant en considération tous les éléments disponibles pour effectuer le meilleur choix possible. L’hypothèse microbiologique est facilitée par les données épidémiologiques pour les infections survenant " en ville " puis traitées à l’hôpital. A l’opposé, la grande diversité des pathogènes potentiellement responsables des infections nosocomiales et leur grande variabilité de sensibilité aux antibiotiques, impose une documentation la plus exhaustive possible de l’agent causal avant tout traitement d’une infection survenant à l’hôpital. Par ailleurs, discuter de l’antibiothérapie probabiliste impose d’identifier les situations où tout retard à l’antibiothérapie peut engager le pronostic vital du patient en raison soit d’une localisation particulière, soit d’un déficit immunitaire, soit de signes cliniques et ou biologiques de gravité.

Une antibiothérapie probabiliste adaptée influence-t-elle le pronostic vital ?

Les infections intra-abdominales

Le traitement des péritonites est avant tout chirurgical. Néanmoins, un certain nombre de travaux publiés dans la littérature médicale viennent conforter l’importance de l’antibiothérapie en association avec la réanimation symptomatique pour le pronostic de ces infections. Ainsi, dans une étude rétrospective portant sur 229 péritonites communautaires, une antibiothérapie d’emblée adaptée permet une diminution de la fréquence des complications, y compris du nombre de réinterventions (18,9% versus 51% dans le groupe inadaptée) ainsi qu'une réduction marquée de la durée de séjour (9,6 jours versus 18,5 jours) associée à une tendance à une moindre mortalité (5,6% versus 12,2%) [1]. L’impact positif de l’antibiothérapie probabiliste a été également démontré dans le traitement des péritonites post-opératoires. Ainsi, Carlet et coll. rapportent dans une étude déjà ancienne, portant sur 50 patients, l’importance réciproque de l’antibiothérapie et de la chirurgie pour la prise en charge de cette pathologie [2]. Dans cette série, la survie était de 94% lorsque le traitement chirurgical et l’antibiothérapie étaient adaptés, de 38,5% lorsque le traitement chirurgical était correct et l’antibiothérapie inadaptée, de 10% lorsque le traitement chirurgical était incorrect et l’antibiothérapie adaptée et de 0% en cas d’inadéquation associée de la chirurgie et de l’antibiothérapie. Plus récemment, Montravers et coll. démontrent sur 100 péritonites post-opératoires, que les patients ayant une antibiothérapie initiale inefficace présentent une mortalité et une morbidité appréciée par la durée de séjour et le nombre de réinterventions, plus élevées [3]. L’analyse multivariée retrouve 4 paramètres indépendants prédictifs de la mortalité. Il s’agissait du choc (OR=3,6), d’un score Apache II ³ 21 (OR=2,3), de l’âge ³ 62 ans (OR=1,9) et d’une antibiothérapie probabiliste inadéquate (OR=1,6) [52]. Le rôle primordial d’une antibiothérapie initiale adaptée paraît donc bien documenté pour les infections intra-abdominales.

Les infections purement médicales

Le bon sens et l’expérience médicale plaident pour un rôle essentiel du caractère adapté de l’antibiothérapie initiale dans le pronostic d’infections bactériennes graves au cours desquelles le traitement chirurgical a peu ou pas de place.

Les pneumopathies :

Alvarez-Lerma et coll. démontrent dans une étude multicentrique portant sur 530 patients hospitalisés dans 30 services de réanimation médicale ou chirurgicale et présentant une pneumopathie nosocomiale que la mortalité attribuable à la pneumopathie était de 16,2% si l’antibiothérapie initiale était adaptée [4].

Les septicémies :

En 1997, Leibovici et coll. retrouvent dans une étude portant sur un collectif important de 2124 patients souffrant d’une septicémie à bacille à Gram négatif, une mortalité de 18% versus 34% (p=0,0001) selon le caractère adapté ou non de l’antibiothérapie probabiliste [5].

Enfin le caractère précoce et adapté de l’antibiothérapie probabiliste est documenté comme influençant le pronostic vital des patients en choc septique [6-7-8]

L’impact sur le pronostic vital de l’antibiothérapie initiale impose donc de connaître les circonstances justifiant d’une antibiothérapie probabiliste en urgence. Ces situations peuvent être classées en fonction de la localisation de l’infection, du terrain sur lequel elle survient et des conséquences en terme de défaillance viscérale qu’elle provoque :

En fonction de la localisation :

Infections neuroméningées :

Méningites purulentes communautaires

Méningites post-opératoires

Elles justifient toujours une documentation microbiologique préalable par prélèvement de LCR

Abcès du cerveau (pyogènes aéro-anaérobies, Toxoplasma Gondii chez le patient VIH) qui sont surtout des urgences à la ponction neurochirugicale à visée décompressive et diagnostique

Méningite tuberculeuse

Méningo-encéphalite aiguë virale

Paludisme pernicieux

Cellulites extensives, gangrène gazeuse

Endocardites aiguës septicémiques

Pneumopathies hypoxémiantes

Communautaires : S. pneumoniae, M. tuberculosis

Pneumocystis carinii chez le patient VIH

Nosocomiales : BGN, SAMR

En fonction du terrain :

Infection chez l’asplénique

Neutropéniques fébriles (< 1000 GB/mm3)

Aspergillose ou candidose invasives chez le neutropénique

Patient infecté et porteur d’une prothèse vasculaire

Polytraumatisé présentant des fractures ouvertes (justifiant la présence dans la pharmacopée des SMUR d’une bétalactamine à activité anti-anaérobie et anti-staphylococcique de type amoxicilline-acide clavulanique)

En fonction des conséquences potentielles engageant le pronostic vital :

Choc septique d’origine chirurgicale

Angiocholite

Péritonite

Pyélonéphrite sur obstacle

Septicémies et purpura fulminans (justifiant la présence dans la pharmacopée des SMUR d’une céphalosporine de 3ème génération)

Défaillance(s) viscérale(s) dans un contexte de choc septique

 

 

Règles de prescription d’une antibiothérapie probabiliste :

La prescription réfléchie d’une antibiothérapie probabiliste nécessite de répondre à plusieurs questions.

Quel est le degré d’urgence à la mise en route d’une antibiothérapie ?

Celui-ci doit être apprécié en fonction de la certitude plus moins grande qu’il s’agit d’une pathologie infectieuse, de la présence ou non de signes cliniques et biologiques de sepsis sévère voire de choc septique, du site suspecté de l’infection et de facteurs de risque propres au patient. Il nécessite de connaître les situations rappelées précédemment.

Trois points méritent d’être soulignés :

Toute fièvre rapportée à une infection bactérienne ne justifie pas en urgence et obligatoirement une antibiothérapie probabiliste.

Toute fièvre ne traduit pas forcément une infection bactérienne. Il est possible de discuter selon le contexte :

Une origine infectieuse mais non bactérienne. Les infections virales ou parasitaires sont fréquemment en cause chez les malades immunodéprimés (VIH, transplantés, patient de chirurgie viscérale lourde en réanimation, …).

Les complications non infectieuses liées à la maladie sous-jacente de type maladie de " système " ou néoplasie ainsi que celles liées à leur traitement ne sont pas toujours facilement discernables de la présence d’un véritable syndrome infectieux.

Les réactions médicamenteuses allergiques notamment aux antibiotiques miment parfois, parfaitement un état infectieux grave. L’amélioration des symptômes dans les 2 à 3 jours après l’arrêt du traitement (mais parfois plus…), et les signes d’accompagnement comme une éruption cutanée, une hyperéosinophilie, une élévation des transaminases, une leucopénie ou une thrombopénie et une protéinurie, bien qu’inconstamment présents, sont des arguments en faveur de cette étiologie.

Il est toujours possible en milieu hospitalier de réaliser très rapidement un minimum d’examens microbiologiques à visée diagnostique, quelque soit le degré d’urgence de la pathologie motivant l’antibiothérapie :

Hémocultures (au moins une, lors de la pose de la perfusion)

Ponction percutanée d’une cellulite ou d’une médiastinite

ECBU et bandelette urinaire (leucocyturie et nitrites)

Prélèvement bronchique distal protégé

Mise en culture d’un cathéter

Certains de ces prélèvements permettront la réalisation d’un examen direct en bactériologie et pourront donc guider le choix de l’antibiothérapie initiale. Ils seront, de plus, très utiles pour affirmer le diagnostic et réévaluer secondairement l’antibiothérapie choisie.

Comment choisir l’antibiothérapie probabiliste ?

Ce choix nécessite d’effectuer plusieurs hypothèses raisonnées.

Le pari microbiologique en fonction du caractère nosocomial ou communautaire de l’infection suspectée :

L’épidémiologie des infections communautaire est assez précise et permet de formuler une hypothèse fiable sur le germe responsable de l’infection suspectée en fonction du site cliniquement retrouvé et du terrain. Ainsi, le méningocoque doit être suspecté et pris en compte devant une méningite purulente. De même, le pneumocoque doit être traité devant une pneumonie franche lobaire aiguë. De nombreux exemples pourraient être cités.

A l’opposé, les micro-organismes responsables des infections nosocomiales peuvent être très divers. Il en va de même de leur sensibilité au traitement qu’il est souvent impossible à prévoir. Dans ce contexte, la réalisation de prélèvement bactériologique à visée diagnostique est essentielle. La connaissance de l’épidémiologie des bactéries responsables d’infection dans l’unité où l’on travaille mais aussi de la flore colonisante des patients permet de guider le choix de l’antibiothérapie initiale. En effet, une colonisation avec une bactérie hospitalière, parfois multirésistante, est souvent un préalable à l’infection nosocomiale [9-10]. De même, la notion d’une épidémie à une bactérie multirésistante dans une unité devra être prise en compte dans le choix thérapeutique.

Le pari microbiologique en fonction du terrain :

Les antécédents :

La notion d’alcoolisme, de myélome, de sérologie HIV positive, de voyage récent hors de métropole ou d’hémoglobinopathie doit être prise en compte. Il en est de même pour les facteurs de risque comme le diabète, la toxicomanie ou une splénectomie ancienne. Ces différents antécédents peuvent orienter vers des étiologies bactériennes particulières.

Une hospitalisation récente dans les 3 derniers mois et/ou une antibiothérapie récente doit être connue du fait de la modification potentielle de la flore saprophyte du patient et de l’augmentation du risque de résistance qu’elle entraîne.

Le pari microbiologique en fonction de la porte d’entrée suspectée :

La présence d’un matériel étranger et sa nature sont essentielles à connaître. Ainsi, la grande majorité des infections sur cathéters centraux sont à rapporter aux staphylocoques dorés ou à coagulase négative, sensibles ou résistants à l’oxacilline. De même, la notion d’une manipulation instrumentale récente des voies urinaires ou biliaires ou d’une intubation trachéale oriente vers une hypothèse diagnostic et microbiologique.

 

Place des examens microbiologiques 

Le résultat de l’examen direct du ou des prélèvements du site supposé infecté permettra souvent d’orienter l’antibiothérapie initiale en permettant de prendre en compte une grande catégorie de germes. C’est particulièrement le cas pour l’examen direct du LCR pratiqué devant une suspicion de méningite purulente. Néanmoins, sa sensibilité et sa spécificité sont très variables en fonction du type de prélèvement. Ainsi, pour les pneumopathies nosocomiales, seul l’examen direct du LBA et du prélèvement bronchique distal protégé ont une valeur prédictive positive suffisante pour guider le traitement [11-12]. L’examen direct de la brosse télescopique protégée semble peu pertinent, par contre, une aspiration bronchique négative à l’examen direct est un bon argument pour écarter en première intention le diagnostic de pneumopathie. Le respect des procédures de prélèvement en fonction des sites et l’acheminement rapide au laboratoire sont impératifs. Dans les cas difficiles, la qualité du dialogue entre le clinicien et le microbiologiste permet d’optimiser l’interprétation du résultat. De plus, l’interprétation du résultat de la culture des prélèvements bactériologiques doit prendre en compte la présence d’une antibiothérapie en cours débutée dans les 48 dernières heures ou de façon plus ancienne [ 13] .

Enfin, en cas d’infection nosocomiale, les prélèvements cutanés, digestifs ou urinaires de dépistage de la colonisation, effectués par exemple de façon hebdomadaire, permettent de connaître l’écologie bactérienne du patient et/ou de l’unité de réanimation.

Une fois la décision de traitement prise en fonction de la gravité éventuelle et du type d’infection suspectée, il est nécessaire d’effectuer une synthèse des différents éléments constitués par le pari microbiologique en fonction du site infecté, du terrain et du caractère nosocomial ou communautaire, par la connaissance de l’écologie bactérienne de l’unité où l’on travaille et par les données fournies par l’examen direct des prélèvements bactériologiques Cette synthèse va aboutir à un diagnostic microbiologique clinique et à une prescription raisonnée de l’antibiothérapie probabiliste.

 

Modalité de prescription de l’antibiothérapie probabiliste

Les règles habituelles qui régissent la prescription des antibiotiques s’appliquent aussi à la prescription probabiliste. Il s’agit de la recherche d’une bactéricidie, d’une synergie en cas de bithérapie, du respect des règles de pharmacocinétique propres à chaque antibiotique, de la prévention d’une éventuelle toxicité et du choix de posologies permettant l’obtention de concentrations tissulaires efficaces au site infecté notamment dans ceux difficiles à atteindre comme la méninge, l’os ou l’endocarde.

Indications d’une association ?

Cette question reste très controversée. L’épidémiologie permet de donnée des éléments de réponse.

Au cours des infections communautaires :

L’absence de résistance importante des bactéries en cause ne justifie pas d’augmenter l’efficacité mais plutôt d’élargir le spectre initial du traitement surtout lors d’infections potentiellement multimicrobiennes afin de ne pas risquer une impasse microbiologique.

Le rôle pathogène des bactéries anaérobies est majeur dans certaines infections comme les péritonites ou les cellulites gangreneuses. Le traitement initial doit les prendre en compte soit par la prescription d’une b -lactamine associée à un inhibiteur des b -lactamases soit par l’association d’une molécule peu active sur les anaérobies (C3G) avec le métronidazole.

Lorsqu’il est nécessaire de prendre en compte les entérobactéries et notamment E. coli, la grande fréquence des souches fortement sécrétrices de b -lactamases et donc intermédiaires ou résistantes aux uréidopénicillines, aux carboxipénicillines et à l’association amoxicilline- acide clavulanique impose la prescription d’un aminoside en association avec ces antibiotiques.

Au cours d’une infection nosocomiale :

Les arguments pour une association reposent sur l’élargissement du spectre de l’antibiothérapie, la recherche d’une synergie et la prévention de la sélection de mutants résistants au traitement.

L’élargissement du spectre :

Des infections nosocomiales polymicrobiennes sont fréquemment rapportées. C’est le cas de la grande majorité des péritonites post-opératoires [1-3]. De même, Fagon et coll. rapportent jusqu’à 40% de pneumopathies nosocomiales multimicrobiennes [14]. Enfin, le caractère souvent multirésistant de ces bactéries (P.aeruginosa et S.aureus par exemple) impose souvent l’utilisation initiale d’une association d’antibiotiques.

La synergie :

La synergie entre les b -lactamines et les aminosides est documentée in vitro et in vivo dans de nombreux modèles d’infection expérimentale.

La prévention de la sélection de mutants résistants :

Le risque de sélection de mutants résistants varie en fonction des bactéries en cause et des antibiotiques. Il est important avec P. aeruginosa et dans une moindre mesure avec Enterobacter et Serratia [15, 16]. Il est d’autant plus élevé que l’inoculum bactérien est important et que le foyer infectieux est collecté voire enkysté. Il impose le drainage le plus complet possible de toute collection et l’optimisation des modalités d’utilisation des antibiotiques notamment en terme de posologie initiale et de connaissance de la pharmacodynamique des agents anti-infectieux. Ainsi, par exemple, les aminosides ont une bactéricidie concentration dépendante alors que les b -lactamines présentent une efficacité dépendant du temps pendant lequel leur concentration dans le foyer infectieux sera supérieure à la CMI du germe.

La prescription d’une association ne prévient pas toujours la sélection de ces mutants.

En fait, bien qu’il s’agisse d’une prescription reposant sur des arguments théoriques, in vitro et expérimentaux, nombreux et cohérents, aucune étude clinique n’a pu démontrer la supériorité d’une association d’antibiotiques versus une monothérapie dans la mesure où le spectre antibactérien est identique dans les deux schémas thérapeutiques.

Quelle posologie initiale ?

Il est essentiel d’obtenir dès les premières administrations des concentrations d’antibiotique efficaces. En effet, Moore et coll. ont montré chez 89 patients de réanimation présentant une bactériémie à bacilles à Gram négatif, la relation entre l’évolution clinique et l’obtention ou non de taux thérapeutiques lors de la première administration d’aminosides. Ainsi, la mortalité chez les patients dont les concentrations d’antibiotique au pic étaient infra-thérapeutiques s’élevait à 20,9% contre 2,4% lorsque la concentration se situait dans la zone thérapeutique [17]. De plus, la sensibilité des bactéries est déterminée au laboratoire avec un inoculum calibré au environ de 105 à 106 ufc/ml alors que in vivo, l’inoculum bactérien responsable de l’infection peut être beaucoup plus élevé. Une pneumopathie, par exemple, peut comporter au moment du diagnostic 108 à 1010 ufc/g de poumon. Pour faire face à un tel inoculum bactérien pouvant notamment être responsable d’une forte production d’enzymes inhibant les bétalactamines, il est souhaitable de débuter le traitement à forte posologie quitte à l’adapter ultérieurement en fonction de l’atteinte rénale éventuelle.

Réévaluation de l’antibiothérapie initiale probabiliste :

Les objectifs sont de limiter l’utilisation des antibiotiques aux seules situations qui la justifient et de faire un choix raisonné de l’antibiothérapie de façon à obtenir un impact sur l’écologie hospitalière et sur la flore barrière des patients la plus faible possible [18]. Ainsi, la nécessaire discussion du bien fondé d’une association et le retour lorsqu’il est possible, à une molécule plus ancienne et/ ou de spectre plus étroit, s’intègre dans les recommandations pour le bon usage des antibiotiques à l’hôpital [18]. Il est sûrement plus délétère de laisser de façon prolongée une antibiothérapie empirique que de débuter de façon raisonnée et documentée, une antibiothérapie probabiliste même à spectre large et de la simplifier secondairement après l'avoir réévalué.

Cette réévaluation doit intervenir entre le 2ème et le 3ème jour, date à laquelle on dispose le plus souvent de l’identification bactérienne des germes responsables et de leur profil de sensibilité, à condition que les prélèvements adéquats aient été initialement effectués. Il faut parfois savoir décider d’un arrêt de l’antibiothérapie probabiliste quand l’ensemble des données microbiologiques est négatif et orienter alors la recherche diagnostique vers une étiologie non infectieuse. Une deuxième réévaluation doit être effectuée vers le 10ème jour pour apprécier l’efficacité du traitement entrepris et pour juger de la nécessité éventuelle de le poursuivre. Dans cette alternative, une réévaluation régulière est justifiée.

De plus, le coût du traitement, même s’il ne représente pas un critère prépondérant, doit être intégré dans la discussion de façon à orienter le choix vers un moindre coût à efficacité équivalente.

Conclusion

La qualité de l’ensemble de la démarche aboutissant à un traitement symptomatique bien conduit des différentes défaillances viscérales, conditionne le pronostic vital et permet la mise en route du traitement étiologique reposant souvent sur la chirurgie et toujours sur une antibiothérapie probabiliste adaptée. La démarche raisonnée aboutissant à la prescription de cette antibiothérapie probabiliste participe au contrôle des états septiques graves en terme de guérison immédiate de l’infection mais aussi en terme de risque infectieux nosocomial ultérieur à des germes multirésistants.

La conférence d’experts de la SFAR devrait très prochainement faire des propositions publiées dans les AFAR, permettant de guider le choix de l’antibiothérapie probabiliste des patients en sepsis grave.

Bibliographie

[ 1] Mosdell DM, Morris DM, Voltura A, et al. Antibiotic treatment for surgical peritonitis.

Ann Surg 1991;214:543-549

[ 2] Carlet J, Bouhaja B, Blériot JP, Dazza FE. Infections péritonéales post-opératoires. In : L’infection en réanimation. Régnier B et Brun-Buisson C, Masson, 1988;126-138

[ 3] Montravers P, Gauzit R, Muller C, Marmuse JP, Fichelle A, Desmonts JM. Emergence of antibiotic-resistant bacteria in cases of peritonitis after intrabdominal surgery affects the efficacy of empirical antimicrobial therapy. Clin Infect Dis 1996;23:486-494

[ 4] Alvarez-Lerma F and the ICU-Acquired Pneumonia Study Group. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. Intensive Care Med 1996;22:394-397

[6] Har barth S, Garbino J, Pugin J, Romand J, Lew D, Pittet D. Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effect on survival in a clinical trial of immunomodulating therapy for sepsis. Am J Med 2003; 115: 529-535

[7] Houck, P, Bratzler D, Nsa W, Ma A, Barlett J. Timing of antibiotic administration and outcomes for medicare patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Arch intern Med 2004; 164 (6): 637-44

[8] Leone M, Bourgoin A, Cambon S, Dubuc M, Albanese J, Martin C. Empirical antimicrobial therapy of septic shock patients: adequacy and impact on the outcome. Crit Care med 2003; 31: 462-7

[ 9] Lortholary O, Fagon JY, Buu-Hoi A, et al. Nosocomial acquisition of multiresistant Acinetobacter baumanii : risk factors and prognosis. Clin Infect Dis 1995;20:790-796

[ 10] Lucet JC, Chevret S, Decré D, et al. Outbreak of multiply resistant enterobacteriacae in an intensive care unit. Epidemiology and risk factors of acquisition. Clin Infect Dis 1996;22:430-436

[ 11] Chastre J, Fagon JY, Soler P, et al: Diagnosis of nosocomial bacterial pneumonia in intubated patients undergoing ventilation: Comparison of the usefulness of bronchoalveolar lavage and the protected specimen brush. Am J Med 1988;85:499-504

[ 12] Veber B, Souweine B, Gachot B, Chevret S, Bédos JP, Decré D, Dombret MC, Wolff M. Comparaison of direct examination of three types of bronchoscopy specimens used to diagnose nosocomial pneumonia. Crit Care Med 2000; 28(4): 962-968

[ 13] Souweine B, Veber B, Bédos JP, Gachot B, Dombret MC, Régnier B, Wolff M. Diagnostic accuracy of protected specimen brush and bronchoalveolar lavage in nosocomial pneumonia. Impact of previous antimicrobial treatments. Crit Care Med, 1998; 26: 236-244.

[ 14] Fagon JY, Chastre J, Domart Y, et al. Nosocomial pneumonia in patients receiving continuous mechanical ventilation. Prospective analysis of 52 episodes with use of a protected specimen brush and quantitative culture techniques. Am Rev Respir Dis 1989;139:877-884

[ 15] Leibovici L, Paul M, Poznanski O, et al. Monotherapy versus b -lactam-aminoglycoside combination treatment for gram-negative bacterema : a prospective observational study. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1127-1133

[ 16] Fink MP, Snydman DR, Niederman MS et al. Treatment of severe pneumonia in hospitalized patients : results of a multicenter, randomized, double-blind trial comparing intravenous ciprofloxacin with imipenem-cilastin. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:547-557

[ 17] Moore RD, Smith CR, Lietman PS. Association of aminoglycoside plasma levels with therapeutic outcome in gram-negative pneumonia. Am J Med 1984;77:657-662

[ 18] Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé : Le bon usage des antibiotiques à l'hôpital. Recommandations pour la pratique clinique. Recommandations pour maîtriser le développement des résistances bactériennes. Paris : Norbert Attali. 1996 ; 5 - 62